הסיבה המדויקת לתסמונת המעי הרגיז (IBS) אינה ידועה.

גורמים שנראה כי הם משחקים תפקיד כוללים:

התכווצויות שרירים במעיים. דפנות המעיים מרופדות בשכבות שרירים המתכווצות כשהן מעבירות מזון דרך מערכת העיכול. התכווצויות חזקות ונמשכות זמן רב יותר מהרגיל עלולות לגרום לגזים, נפיחות ושלשולים. התכווצויות מעיים חלשות עלולות להאט את מעבר המזון, מה שמוביל לצואה קשה ויבשה.

מערכת העצבים. הפרעות עצביות במערכת העיכול עלולות להוביל לאי נוחות רבה יותר מהרגיל כאשר הבטן מתרחבת עקב גזים או צואה. אותות לא מתואמים היטב בין המוח למעיים עלולים לגרום לגוף להגיב יתר על המידה לשינויים נורמליים בעיכול, וכתוצאה מכך לכאב, שלשולים או עצירות.

דלקת במעיים. לחלק מהאנשים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז יש מספר מוגבר של תאי מערכת החיסון במעיים. תגובה זו של מערכת החיסון קשורה לכאב ושלשולים.

זיהום חמור. תסמונת המעי הרגיז (IBS) יכולה להתפתח לאחר התקף חמור של שלשול (גסטריטיס) הנגרם על ידי חיידקים או וירוס. תסמונת המעי הרגיז (IBS) יכולה להיות קשורה גם לעודף חיידקים במעיים (צמיחת יתר של חיידקים).

שינויים בחיידקים במעיים (מיקרופלורה). המיקרופלורה היא החיידקים "הטובים" השוכנים במעיים, אשר ממלאים תפקיד מפתח בבריאותך. מחקרים מצביעים על כך שהמיקרופלורה של אנשים עם IBS עשויה להיות שונה מהמיקרופלורה של אנשים בריאים.